Muzeum Okręgowe w Doniecku zostało założone przez grupę pasjonatów w 1924 roku. Twórcami jego byli Aleksander Olszanczenko - geograf, grupa studentów Technikum Górnictwa oraz osoby zajmujące się kolekcjonowaniem numizmatów, minerałów i innych zabytków, związanych z miastem i terenem okręgu przemysłowego. W 1927 roku zbiory ówczesnego Stalińskiego Okręgowego Muzeum Krajoznawczego, w tym: fotografie, dokumenty oraz przedmioty związane z produkcją przemysłową okręgu oraz rozwojem technologii górniczych, liczyły już 2000 eksponatów.

W latach 30-tych XX wieku rozpoczęła się działalność naukowo-badawcza placówki. W Doniecku (ówczesne Stalino), w rejonie późniejszego szpitala centralnego wykopaliska archeologiczne prowadził N. Makarenko, eksplorując grupę kurhanów. W 1935 roku W. Jewsiejew podczas badań powierzchniowych odkrył schyłkowo-paleolityczne obozowisko w dolinie Kazionna. Kolejnym etapem były badania archeologiczne na unikatowym paleolitycznym stanowisku Ambrosiwka. W wyniku przeprowadzanych ekspedycji zbiory wzbogaciły się o zabytki archeologiczne, kolejne kolekcje minerałów z terytorium doniecczyzny oraz okazy fauny i flory, występujące w pasie stepu i lasostepu.
W okresie Wielkiej Wojny Ojczyźnianej donieckie Muzeum połączono z placówką w Mariupolu. W wyniku działań wojennych próbowano ewakuować zbiory - niestety część kolekcji uległa rozproszeniu lub zniszczeniu.

Po wyzwoleniu Donbasu, Muzeum wznowiło swoją działalność w 1944 roku, posiadając zaledwie 1000 eksponatów, składających się jedynie z dokumentów i fotografii. Nowe ekspozycje przedstawiały aktualne nurty polityczne i gospodarcze okręgu. Skupiano się głównie na tematyce historycznej. Organizowano wystawy, ukazujące okrucieństwo wojny i bohaterstwo mieszkańców doniecczyzny.

W 1950 roku kolekcja wzbogacona została unikalnym zabytkiem archeologicznym - scytyjskim posągiem antropomorficznym, znalezionym we wsi Olchowczyk. Posąg ten, zwany "Złotym Scytą" stał się symbolem donieckiego Muzeum.
W latach 50-tych Muzeum znowu odzyskało przedwojenny krajoznawczy profil. Trafiły tu odnalezione eksponaty archeologiczne, przekazane przez Muzeum w Mariupolu, w tym przedmioty pochodzące z wykopalisk na wielokulturowych stanowiskach na obozowiskach, grodziskach, osadach, cmentarzyskach, kurhanach. Muzeum zorganizowało także unikalną ekspozycję etnograficzną, dotyczącą Greków Nadazowskich, a także wystawy związane z historią uprzemysłowienia Donbasu, powstania miasta, Wielkiej Wojny Ojczyźnianej oraz wystawę opartą o materiały M.Pawłow, dotyczące pobytu D. Mendelejewa w Donbasie. W 1955 roku kolekcja liczyła 8952 eksponaty. W połowie lat 50-tych zorganizowany został oddział przyrodniczy.

W latach 60-tych zbiory powiększyły się do 50 tysięcy eksponatów. W 1961 roku miasto Stalino zostało przemianowane na miasto Donieck, w związku z tym Muzeum zyskało dzisiejsze miano: Donieckie Okręgowe Muzeum Krajoznawcze Donieckiego Okręgowego Wydziału Kultury. W 1972 roku Muzeum przeniesiono do budynku przy ul. Cheliuskintsew, w którym ma swoją siedzibę do dnia dzisiejszego

W latach 70 i 80-tych zorganizowano szereg nowych ekspozycji, związanych z działami: przyrodniczym, geologicznym, historycznym, etnograficznym i archeologicznym. W latach 90-tych Muzeum poszerzyło swoją ofertę, organizując festiwale kultur narodów, zamieszkujących Wschodnią Ukrainę, tworząc własną serię wydawniczą "Latopis Donbasu", organizując spotkania z weteranami Wielkiej Wojny Ojczyźnianej.

W ciągu ostatnich lata Muzeum prowadziło aktywną działalność naukowo-badawczą w dziedzinie archeologii. Każdy sezon badawczy przynosi nowe odkrycia, których rezultaty pracownicy naukowi Muzeum publikują we własnym czasopiśmie "Almanach Archeologiczny". W ostatnich latach Muzeum angażuje się także w badania ratownicze na terenach zagospodarowywanych zarówno przez miejscowe władze jak i kapitał zagraniczny. W system ochrony włączono 8000 stanowisk archeologicznych, mając na uwadze szybkie przemiany polityczno-gospodarcze oraz prawne, zachodzące we Wschodniej Ukrainie. Donieckie Muzeum współpracuje z innymi centrami naukowymi Ukrainy (Krym, Kijów), a także z placówkami, instytucjami badawczymi i naukowymi w Rosji (Moskwa, Petersburg), Belgii (Liegie, Bruksela), Stanach Zjednoczonych (Montana) oraz Polsce (Kraków). Muzeum organizuje także Krajowe i Międzynarodowe Konferencje Archeologiczne. Działalność wydawnicza oprócz wyżej wymienionych obejmuje prestiżowe wydawnictwa albumowe, katalogi, foldery, pocztówki oraz wydawnictwa specjalne, związane z wystawami czasowymi.
Muzeum jest laureatem wielu nagród i wyróżnień, w tym za wkład w rozwój kultury regionu.